La Hermandad de la Vera Cruz se funda en 1.448 en el Convento Casa Grande de San Francisco por los frailes franciscanos para dar culto a la Verdadera Cruz de Nuestro Señor Jesucristo.
Con su constitución en este año de 1.448 redacta a su vez sus primeras Reglas, aunque éstas no sean reconocidas y aprobadas oficialmente por la Autoridad Eclesiástica hasta el 22 de febrero de 1.501, haciéndolo D. Fernando de la Torre, Provisor por el Excmo. Sr. Cardenal Arzobispo de Sevilla D. Diego Hurtado de Mendoza.
En un principio se estableció en una pequeña capilla situada a la entrada del convento, junto a la portería, que le proporcionaba una cierta independencia en sus cultos con respecto a los de la comunidad franciscana, pero el gran auge que pronto experimentó la Cofradía hizo que se trasladase en 1.478 a otra capilla más espaciosa, en el interior del recinto.
La primera salida procesional la efectuó en 1.468, despertando tal admiración por su ejemplaridad y fervor, fruto de la espiritualidad a la que obligaban sus Reglas y Estatutos, que muy pronto comenzaron a fundarse por todos los pueblos y ciudades circundantes nuevas Hermandades con idéntico título y adoptando sus mismas Reglas, sobre todo allí donde existían conventos franciscanos.
E n el primer tercio del siglo XVI se suscita una controversia sobre la conveniencia de que existieran los disciplinantes en las procesiones y sobre si ello contribuía a la ejemplaridad y fervor que tales procesiones debían ofrecer.
Se resolvió el 7 de enero de 1.536 con una resolución del Papa Paulo III, transmitida de viva voz, vivae vocisoraculo, al Cardenal del título de Santa Cruz de Jerusalén, D. Francisco de Quiñones, por la que el Papa concede importantes gracias e indulgencias a todos los cofrades de la Vera Cruz que asistieren con penitencia o luz en la procesión del Viernes Santo.
Esta resolución, recogida por escrito por el Cardenal, fue seguidamente remitida el 5 de febrero de 1.536 a la Cofradía de la Vera Cruz de Toledo, junto con una carta del Doctor D. Pedro Ortiz, en la que explicaba las razones de tales privilegios y daba normas para su disfrute.
Desde entonces quedó establecido definitivamente el hacer Estación de Penitencia en la tarde noche del Jueves Santo, saliendo a las diez de la noche y haciendo estación en el Sagrario del Convento de San Francisco, en la Santa Iglesia Catedral y en los templos del Salvador, la Magdalena y San Pablo, recogiéndose alrededor de la una de la madrugada.